척수 손상 회복을 막는 성상교세포

KYSN 저널클럽은 학회원들이 최신 뇌과학 논문 한 편을 함께 읽고 논의하는 자리로, 매달 마지막 주 토요일 오후 10시에 진행됩니다. 2026년 7월 25일 토요일에 진행한 7월 저널클럽은 연구개발위원회 박유빈 위원이 맡았습니다.

연구 소개

이날 함께 읽은 논문은 2025년 9월 11일 『Signal Transduction and Targeted Therapy』에 실린 「Astrocytic monoamine oxidase B (MAOB)–gamma-aminobutyric acid (GABA) axis as a molecular brake on repair following spinal cord injury」입니다. 연구진은 척수 손상 이후 성상교세포가 만들어 내는 감마아미노부티르산(gamma-aminobutyric acid, GABA)이 신경계의 회복을 억제하는 중요한 요인이라는 사실을 밝혔습니다. 그리고 이 과정에 관여하는 효소를 약물로 억제했을 때 생쥐와 쥐뿐 아니라 원숭이에서도 손상 부위와 운동 기능이 개선될 가능성을 확인했습니다.

연구 동향

성상교세포(astrocyte)는 오랫동안 신경세포를 보조하는 세포로 여겨졌지만, 최근에는 시냅스 형성과 신경전달물질 조절, 혈액뇌장벽 유지 등 신경계의 다양한 기능에 직접 관여하는 세포로 주목받고 있습니다. 특히 뇌나 척수처럼 중추신경계가 손상되면 성상교세포는 평소와 다른 상태의 ‘반응성 성상교세포(reactive astrocyte)’로 변화합니다.

이러한 반응성 성상교세포는 손상 부위를 둘러싸는 신경교 흉터(glial scar)를 형성합니다. 신경교 흉터의 역할은 단순하지 않습니다. 손상 초기에는 염증이 주변 조직으로 퍼지는 것을 막고 신경영양인자를 분비해 남아 있는 신경세포를 보호하는 데 도움이 됩니다. 반면 손상이 심하거나 오랜 시간이 지나면 염증과 관련된 물질과 콘드로이틴 황산 프로테오글리칸(chondroitin sulfate proteoglycan) 등을 분비해 축삭이 다시 자라는 것을 방해할 수 있습니다.

따라서 척수 손상 연구에서는 신경교 흉터 자체를 없애는 것보다, 손상 이후 성상교세포가 어떤 물질을 만들고 그 물질이 주변 신경세포에 어떤 영향을 미치는지를 밝히는 일이 중요해졌습니다. 하지만 반응성 성상교세포가 어떤 분자적 과정을 통해 신경 재생을 억제하는지는 오랫동안 명확하게 설명되지 않았습니다.

그림 1. 배양한 쥐 뇌 성상교세포를 GFAP 항체(빨강)와 비멘틴 항체(초록)로 염색한 모습으로, 두 단백질이 세포 골격에 함께 많아 세포가 노랗게 보이고 파란색은 DAPI로 확인한 세포핵입니다. (출처: Shaw (2013). Wikimedia Commons. CC BY-SA 3.0.)

무엇이 새로운가

이번 연구는 반응성 성상교세포에서 생성되는 GABA에 주목했다는 점에서 의미가 있습니다. GABA는 대표적인 억제성 신경전달물질로, 일반적으로 신경세포의 활동을 낮추는 역할을 합니다. 연구진은 척수 손상 이후 성상교세포가 과도한 GABA를 만들어 내고, 이 GABA가 주변 세포의 회복 과정까지 억제할 가능성을 제시했습니다.

그 중심에 있는 효소가 모노아민 산화효소 B(monoamine oxidase B, MAOB)입니다. 연구진에 따르면 척수 손상 이후 반응성 성상교세포에서 MAOB를 통한 GABA 생성이 증가하고, 이로 인해 주변 신경세포에 지속적인 억제 신호가 전달됩니다. 반대로 MAOB의 기능을 낮추면 GABA 생성이 줄어들면서 신경 재생에 필요한 환경이 다시 형성될 수 있었습니다.

연구진은 여기에서 한 단계 더 나아가 GABA와 뇌유래신경영양인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 사이의 관계도 살펴보았습니다. BDNF는 신경세포의 생존과 성장, 가소성에 중요한 역할을 하는 단백질입니다. 이번 연구에서는 척수 손상 이후 증가한 GABA가 BDNF와 그 수용체인 트로포미오신 수용체 인산화효소 B(tropomyosin receptor kinase B, TrkB)의 신호 전달을 억제하는 것으로 나타났습니다.

즉, 손상된 척수에서 성상교세포가 MAOB를 통해 과도한 GABA를 생성하고, 이 GABA가 다시 BDNF-TrkB 신호를 약화시켜 회복을 방해한다는 하나의 분자적 연결고리를 제시한 것입니다.

연구 방법론

연구진은 먼저 MAOB가 척수 손상 회복에 실제로 영향을 미치는지 확인하기 위해 여러 종류의 생쥐를 비교했습니다. MAOB 유전자가 없는 생쥐, 성상교세포에서만 MAOB를 제거한 생쥐, 반대로 성상교세포에서 MAOB를 많이 생성하도록 만든 생쥐를 준비한 뒤 모두 흉추 10번 부위에 심한 압박 손상을 가했습니다. 이후 10주 동안 뒷다리의 움직임과 체중 지지 능력 등 운동 기능이 얼마나 회복되는지를 추적했습니다.

유전자 조작을 통한 실험에 이어 실제 치료제로 활용할 가능성도 살펴보았습니다. 연구진은 선택적이고 가역적인 MAOB 억제제인 KDS2010을 사용했습니다. 사람의 척수 손상과 보다 유사한 특징을 보이는 쥐(rat) 모델에서는 손상 2주 뒤부터 KDS2010을 식수에 섞어 투여하고, 운동 기능과 수초 회복, 축삭 재생 등을 관찰했습니다. 투여량을 달리해 약물 용량과 회복 정도 사이의 관계도 비교했습니다.

척수 조직에서는 전기생리학적 실험을 통해 GABA가 만들어 내는 억제성 전류를 측정했고, BDNF와 TrkB의 발현 변화도 분석했습니다. 배양한 척수 성상교세포에 GABA를 직접 처리하거나 GABA 수용체를 차단해 BDNF 발현이 어떻게 달라지는지도 확인했습니다. 여기에 성상교세포에서 BDNF만 선택적으로 제거한 생쥐를 이용해 BDNF가 실제 기능 회복에 필요한지도 살펴보았습니다.

연구는 설치류에서 끝나지 않았습니다. 연구진은 게잡이원숭이(Macaca fascicularis) 척수 손상 모델에서도 KDS2010의 효과와 안전성을 시험했습니다. 또한 건강한 사람을 대상으로 이미 진행된 1상 임상시험 결과를 바탕으로 사람에게 투여했을 때의 안전성과 예상 유효 용량도 함께 분석했습니다.

주요 결과

먼저 MAOB를 제거한 생쥐에서는 척수 손상 이후 운동 기능의 회복이 뚜렷하게 좋아졌습니다. 손상 10주 뒤 MAOB 결손 생쥐의 운동 점수는 3.11 ± 0.22점으로, 정상 생쥐의 1.62 ± 0.16점보다 높았습니다. 해당 평가에서 1~2점은 발목 정도만 움직일 수 있는 상태이고, 3점부터는 동물이 자신의 체중을 지탱하기 시작하는 단계에 해당합니다. 반대로 성상교세포에서 MAOB가 과도하게 만들어지도록 한 생쥐에서는 운동 장애가 더욱 심해졌습니다. 척수 조직과 수초의 보존 정도 역시 비슷한 경향을 보였습니다.

KDS2010을 투여한 쥐에서도 회복 효과가 확인되었습니다. 약물을 투여받은 쥐는 손상 3주 뒤부터 운동 기능이 점차 좋아지기 시작했고, 10주 뒤에는 평균 10.62점을 기록했습니다. 이는 발바닥으로 체중을 지탱하며 걸을 수 있는 수준입니다. 가로대 위를 걷는 검사에서도 정상 쥐의 약 65% 수준까지 기능이 회복되었습니다. KDS2010을 10, 20, 30 mg/kg으로 나누어 투여했을 때는 투여량이 증가할수록 회복 정도도 커지는 경향이 나타났습니다.

수초와 축삭에서도 변화가 관찰되었습니다. 축삭의 지름을 전체 신경섬유의 지름으로 나눈 g-ratio는 KDS2010 투여군에서 0.792 ± 0.010으로 나타나 정상군의 0.790 ± 0.005와 거의 비슷한 수준까지 회복되었습니다. 연구진은 새롭게 자라는 축삭을 추적할 수 있도록 설계한 실험을 통해 손상 부위를 지나 다시 뻗어나가는 축삭도 확인했습니다.

이러한 변화의 배경에는 GABA 신호의 감소가 있었습니다. 손상된 척수에서는 성상교세포에서 유래한 GABA로 인해 신경세포에 지속적인 억제 전류가 크게 증가했지만, KDS2010을 투여한 쥐에서는 이 전류가 정상에 가까운 수준으로 감소했습니다.

동시에 BDNF와 TrkB를 통한 신호 전달은 다시 활성화되었습니다. BDNF의 전구체인 proBDNF가 증가했고, TrkB 역시 신경세포뿐 아니라 희소돌기아교세포와 성상교세포에서 증가했습니다. 배양한 성상교세포에 GABA를 24시간 처리하자 BDNF 유전자 발현이 감소했지만, GABA 수용체를 차단하는 비쿠쿨린을 함께 처리하면 BDNF 발현이 다시 회복되었습니다. 또한 성상교세포에서 BDNF를 제거한 생쥐에서는 운동 장애가 더 심하고 생존율도 낮았습니다. 이러한 결과는 MAOB를 통해 만들어진 GABA가 BDNF 신호를 억제하는 방향으로 작용한다는 연구진의 가설을 뒷받침합니다.

게잡이원숭이를 대상으로 한 실험에서도 KDS2010의 가능성이 확인되었습니다. 연구진은 척수 손상 하루 뒤부터 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 KDS2010을 투여했으며, 두 용량 모두에서 손상 부위의 혈종과 조직 내부의 빈 공간이 감소했습니다. 다만 10 mg/kg 투여군에서는 간과 근육에 가벼운 이상 소견이 관찰되어 연구진은 3 mg/kg을 무독성량으로 판단했습니다.

사람을 대상으로 한 1상 임상시험은 2022년 9월부터 2024년 5월까지 진행되었습니다. 전체 참여자 88명 가운데 87명이 시험을 마쳤으며 중대한 이상반응은 보고되지 않았습니다. 약물 투여군에서는 25명(37.9%), 위약군에서는 6명(27.3%)에게 이상반응이 나타났으며, 대부분 졸음이나 안구 건조, 코막힘과 같은 증상이었습니다. 연구진은 이 결과를 바탕으로 사람에서의 예상 유효 용량을 120 mg으로 제시했습니다.

연구의 결론과 한계점

이번 연구는 척수 손상 이후 반응성 성상교세포가 단순히 흉터를 만드는 데 그치지 않고, MAOB를 통해 GABA를 과도하게 생성함으로써 신경계의 회복을 적극적으로 억제할 수 있다는 점을 보여주었습니다. 또한 MAOB를 억제하면 GABA 신호가 줄어들고 BDNF-TrkB 신호가 다시 활성화되면서 축삭과 수초의 회복, 나아가 운동 기능의 개선으로 이어질 수 있다는 가능성을 제시했습니다.

특히 이미 개발된 MAOB 억제제 KDS2010을 생쥐와 쥐, 원숭이까지 단계적으로 시험하고 사람 대상 1상 임상시험의 안전성 자료까지 제시했다는 점에서, 기초적인 분자 기전을 밝히는 데서 그치지 않고 실제 치료제로 이어질 가능성을 함께 살펴본 연구라고 할 수 있습니다. 연구진은 향후 2상 임상시험을 통해 척수 손상 환자에게서 KDS2010이 실제로 기능 회복을 촉진할 수 있는지 확인할 계획입니다.

다만 이번 연구만으로 MAOB-GABA-BDNF 경로 전체가 완전히 증명된 것은 아닙니다. 연구진은 성상교세포에서 MAOB와 BDNF를 동시에 제거한 동물을 만들지 못했기 때문에 MAOB와 BDNF 사이의 관계를 유전학적으로 직접 확인하지는 못했습니다.

또한 급성기부터 KDS2010을 투여한 쥐 가운데 일부는 충분한 회복을 보이지 않았습니다. 연구진은 MAOB가 억제된 상황에서도 다이아민 산화효소(diamine oxidase)와 같은 다른 효소가 GABA 생성을 이어 갔을 가능성을 제시했습니다. 이는 척수 손상 후 GABA 조절 과정에 MAOB 외의 다른 경로도 관여할 수 있음을 의미합니다.

무엇보다 현재까지 확인된 결과의 상당 부분은 동물 모델에서 얻어진 것입니다. 건강한 사람을 대상으로 한 1상 임상시험에서는 KDS2010의 안전성을 확인할 수 있었지만, 실제 척수 손상 환자에게서 운동 기능을 얼마나 회복시킬 수 있는지는 아직 검증되지 않았습니다. 손상 후 시간이 오래 지난 만성 척수 손상에서도 같은 효과가 나타날지, MAOB를 장기간 억제했을 때 정상적인 신경계 기능에는 어떤 영향을 줄지 역시 앞으로 확인해야 할 문제입니다.

저널클럽에서는 이러한 한계를 바탕으로 몇 가지 질문을 함께 논의했습니다. KDS2010이 척수 손상뿐 아니라 다른 중추신경계 질환에서도 비슷한 효과를 낼 수 있는지, 만성 척수 손상에서도 치료 효과를 기대할 수 있는지, MAOB를 장기간 억제했을 때 예상하지 못한 부작용이 나타날 가능성은 없는지 등을 살펴보았습니다. 또한 BDNF-TrkB 신호를 회복시키는 것만으로 복잡하게 손상된 신경회로가 실제 기능을 되찾기에 충분한지도 중요한 논점으로 남았습니다.

참고문헌

Lee, H. Y., Lee, J. M., Lee, H.-L., Park, J., An, H., Park, E. K., … Ha, Y. (2025). Astrocytic monoamine oxidase B (MAOB)–gamma-aminobutyric acid (GABA) axis as a molecular brake on repair following spinal cord injury. Signal Transduction and Targeted Therapy, 10, 295. https://doi.org/10.1038/s41392-025-02398-2

Shaw, G. (2013). Astrocyte5.jpg. Wikimedia Commons. Retrieved from https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Astrocyte5.jpg